Oseltamivir opskrift på latin

Analoger - Tamiflu, Influcein

Det aktive stof er seltamivir

Farmakologisk gruppe - antiviral

Indikationer til brug - Behandling af influenza hos voksne og børn over 1 år. Forebyggelse af influenza hos voksne og unge over 12 år, der er i grupper med øget risiko for infektion med virussen. Forebyggelse af influenza hos børn over 1 år.

Farmakologisk virkning - antiviral

Fremstillingsmetode: tabletter

Oseltamivir opskrift

Ds. Inde i 1 tablet 2 gange om dagen, 5 dage.

Administration og dosering

Inde, med eller uden mad.

Brug af lægemidlet skal startes senest 2 dage fra det øjeblik, sygdommens symptomer udvikler sig.

Voksne og teenagere? 12 år. Den anbefalede daglige dosis er 150 mg. Lægemidlet ordineres i en dosis på 75 mg (1 cap. 75 mg eller 1 cap. 30 mg + 1 cap. 45 mg) 2 gange dagligt gennem munden i 5 dage..

Børn, der vejer mere end 40 kg eller ≥8 år. Børn, der kan sluge kapsler, kan også få behandling ved at tage 75 mg (1 cap. 75 mg eller 1 cap. 30 mg + 1 cap. 45 mg) 2 gange om dagen i 5 dage..

Børn? 3 år. Det anbefalede doseringsregime for oseltamivir i kapsler 30 og 45 mg (inden for 5 dage): til patienter, der vejer 15 kg, er dosis 30 mg 2 gange dagligt; > 15-23 kg - 45 mg 2 gange dagligt > 23-40 kg - 60 mg 2 gange dagligt.

Forebyggelse

Brug af lægemidlet skal startes senest 2 dage efter kontakt med patienter.

Voksne og teenagere? 12 år. 75 mg (1 cap. 75 mg eller 1 cap. 30 mg + 1 cap. 45 mg) 1 gang dagligt gennem munden i mindst 10 dage efter kontakt med patienten. Under en sæsonbetinget influenzaepidemi - 75 mg 1 gang dagligt i 6 uger. Den forebyggende handling varer så længe lægemiddelindtagelsen varer.

Børn, der vejer mere end 40 kg eller ≥8 år. Børn, der kan sluge kapsler, kan også modtage forebyggende behandling ved at tage 75 mg (1 cap. 75 mg eller 1 cap. 30 mg + 1 cap. 45 mg) en gang dagligt i 10 dage..

Børn? 3 år. Det anbefalede doseringsregime for oseltamivir i kapsler 30 og 45 mg (inden for 10 dage): hos patienter, der vejer 15 kg, er dosis 30 mg en gang dagligt; > 15-23 kg - 45 mg en gang dagligt > 23-40 kg - 60 mg en gang dagligt.

Dosering i særlige tilfælde

Patienter med nedsat nyrefunktion

Behandling. Patienter med Cl-kreatinin mere end 60 ml / min behøver ikke dosisjustering. Hos patienter med Cl-kreatinin fra 30 til 60 ml / min skal dosen af ​​oseltamivir reduceres til 30 mg 2 gange dagligt i 5 dage; fra 10 til 30 ml / min skal dosen af ​​oseltamivir reduceres til 30 mg en gang dagligt i 5 dage; For patienter i kontinuerlig hæmodialyse kan en startdosis på 30 mg oseltamivir tages inden dialyse, hvis influenzasymptomer optræder inden for 48 timer mellem dialysesessioner. For at opretholde en terapeutisk plasmakoncentration bør oseltamivir tages 30 mg efter hver dialysesession. Hos peritonealdialysepatienter skal oseltamivir tages i en indledende dosis på 30 mg før dialyse, derefter 30 mg hver 5. dag.

Farmakokinetikken for oseltamivir hos patienter med kronisk nyresvigt i slutstadiet (med Cl-kreatinin ≥10 ml / min), som ikke er i dialyse, er ikke undersøgt. I denne henseende er der ingen doseringsanbefalinger for denne gruppe patienter..

Forebyggelse. Patienter med Cl-kreatinin mere end 60 ml / min behøver ikke dosisjustering. Hos patienter med Cl-kreatinin fra 30 til 60 ml / min skal dosen af ​​oseltamivir reduceres til 30 mg en gang dagligt. Hos patienter med Cl-kreatinin fra 10 til 30 ml / min anbefales det at reducere dosis oseltamivir til 30 mg hver anden dag. Hos patienter i kontinuerlig hæmodialyse kan oseltamivir tages med en startdosis på 30 mg inden dialyse. For at opretholde plasmakoncentrationer på terapeutiske niveauer bør oseltamivir tages 30 mg efter hver efterfølgende ulige dialysesession. Hos patienter i peritonealdialyse skal oseltamivir tages i en indledende dosis på 30 mg før dialyse, derefter 30 mg hver 7. dag.

Farmakokinetikken for oseltamivir hos patienter med kronisk nyresvigt i slutstadiet (med Cl-kreatinin ≥10 ml / min), som ikke er i dialyse, er ikke undersøgt. I denne henseende er der ingen doseringsanbefalinger for denne gruppe patienter..

Patienter med nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig til behandling og forebyggelse af influenza hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Oseltamivirs sikkerhed og farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion..

Ældre og senile patienter

Ingen dosisjustering er nødvendig for at forebygge eller behandle influenza.

Immunkompromitterede patienter (efter transplantation)

Ved sæsonbestemt profylakse af influenza hos immunkompromitterede patienter ≥ 3 år - inden for 12 uger kræves ingen dosisjustering.

Oseltamivir Avexima

Indehaver af markedsføringstilladelse:

Doseringsformer

Frigørelsesform, emballage og sammensætning af lægemidlet Oseltamivir Avexim

Kapsler, hårde gelatinekapsler nr. "4", krop og hætte er lyseblå; indhold af kapsler - en blanding af granulat og pulver af hvid eller næsten hvid farve, smuldrer, når de trykkes let.

Hjælpestoffer: Forgelatineret majsstivelse - 18,56 mg, povidon K30 - 2,68 mg, croscarmellosenatrium - 1,36 mg, natriumstearylfumarat - 0,68 mg, talkum - 3,32 mg.

Kapselskal: krop og låg: titandioxid (E171), strålende blå (E133), azorubin (E122), gelatine.

10 stykker. - konturcelleemballage (1) - pappakninger.
10 stykker. - dåser (1) - pakker med pap.

Kapsler hårde gelatinekapsler nr. "4", blå krop og hætte; indhold af kapsler - en blanding af granulat og pulver af hvid eller næsten hvid farve, smuldrer, når de trykkes let.

Hjælpestoffer: Forgelatineret majsstivelse - 27,84 mg, povidon K30 - 4,02 mg, croscarmellosenatrium - 2,04 mg, natriumstearylfumarat - 1,02 mg, talkum - 4,98 mg.

Kapselskal: krop og låg: titandioxid (E171), charmerende rød (E129), kinolingul (E104), strålende blå (E133), gelatine.

10 stykker. - konturcelleemballage (1) - pappakninger.
10 stykker. - dåser (1) - pakker med pap.

Kapsler hårde gelatinekapsler nr. "2", blå krop og hætte; indhold af kapsler - en blanding af granulat og pulver af hvid eller næsten hvid farve, smuldrer, når de trykkes let.

Hjælpestoffer: Forgelatineret majsstivelse - 46,4 mg, povidon K30 - 6,7 mg, croscarmellosenatrium - 3,4 mg, natriumstearylfumarat - 1,7 mg, talkum - 8,3 mg.

Kapselskal: krop og låg: titandioxid (E171), sort jernoxid (E172), strålende blå (E133), gelatine.

10 stykker. - konturcelleemballage (1) - pappakninger.
10 stykker. - dåser (1) - pakker med pap.

farmakologisk virkning

Antiviralt middel. Det er et prolægemiddel, en aktiv metabolit (oseltamivir-carboxylat), som selektivt hæmmer neuraminidase af influenzavirus A og B. Neuraminidase er et glykoprotein, der katalyserer spaltningen af ​​bindingen mellem terminal sialinsyre og sukker og derved fremmer spredning af virussen i luftvejene (frigivelse af virioner fra og penetration i epitelcellerne i luftvejene, hvilket forhindrer inaktivering af virussen ved epithelslim). Oseltamivir-carboxylat virker uden for cellerne og hæmmer konkurrencemæssigt viral neuraminidase. Det hæmmer væksten af ​​influenzavirus in vitro og undertrykker replikationen af ​​virussen og dens patogenicitet in vivo. Reducerer udskillelsen af ​​influenza A- og B-vira fra kroppen.

Forstyrrer ikke antistofrespons på inaktiveret influenzavaccine.

Resistensfrekvensen for kliniske virusisolater er 2%.

Farmakokinetik

Efter oral administration absorberes det næsten fuldstændigt fra mave-tarmkanalen, absorption afhænger ikke af fødeindtagelse. Har en "first pass" effekt gennem leveren. Under indflydelse af tarm- og leveresteraser bliver det til en aktiv metabolit. 75% af den dosis, der tages oralt, kommer ind i den systemiske cirkulation i form af en aktiv metabolit, mindre end 5% - i form af et udgangsstof. Plasmakoncentrationer af både prodrug og aktiv metabolit er dosisproportional.

Den gennemsnitlige Vd for den aktive metabolit er 23 liter. Plasmaproteinbinding - 3%.

Det udskilles som en aktiv metabolit hovedsageligt af nyrerne ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. T 1/2 af oseltamivir - 1-3 timer. Oseltamivir carboxylat metaboliseres ikke yderligere og udskilles af nyrerne, dets T 1/2 er 6-10 timer. Renal clearance er 18,8 l / h. Udskilles gennem tarmene - mindre end 20%.

Hos ældre patienter (65-78 år) er koncentrationen af ​​den aktive metabolit i ligevægtstilstand 25-35% højere end hos yngre patienter. Hos patienter med nyreinsufficiens er eliminationshastigheden for oseltamivircarboxylat omvendt proportional med CC-værdien.

Oseltamyvir

Indhold

• Strukturel formel
• Stoffets latinske navn Oseltamivir
• Farmakologisk gruppe af stoffet Oseltamivir
• Stoffets egenskaber Oseltamivir
• Farmakologi

• Anvendelse af stoffet Oseltamivir
• Kontraindikationer
• Begrænsninger i brugen
• Påføring under graviditet og amning
• Bivirkninger af stoffet Oseltamivir

• Interaktion
• Overdosis
• Administrationsvej
• Forholdsregler for stoffet Oseltamivir
• Interaktion med andre aktive ingredienser

• Handelsnavne

Strukturel formel

Russisk navn

Stoffets latinske navn Oseltamivir

Kemisk navn

(3R, 4R, 5S) -4- (Acetylamino) -5-amino-3- (1-ethylpropoxy) -1-cyclohexen-1-carboxylsyreethylester (og som phosphat)

Brutto formel

Farmakologisk gruppe af stoffet Oseltamivir

• Antivirale lægemidler (undtagen hiv)

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kode

Stoffets egenskaber Oseltamivir

Aminocyclohexencarboxylsyrederivat.

Oseltamivirphosphat er et hvidt krystallinsk stof. Molekylvægt 410,40.

Farmakologi

Oseltamivir er et prodrug; når det tages oralt, gennemgår det hydrolyse og bliver til dets aktive form - oseltamivir-carboxylat. Virkningsmekanismen for oseltamivircarboxylat er forbundet med inhibering af neuraminidase af influenzavirus af type A og B. Neuraminidase, et overfladeglykoprotein af influenzavirus, er et af de vigtigste enzymer involveret i replikationen af ​​influenza A og B. Der er 9 antigene undertyper af influenzavirus neuraminidasetype A - N1 osv., der sammen med de 16 antigene hæmagglutinin-undertyper - H1, H2 osv. definerer forskellige stammer af den samme type virus. Flere stammer af influenza type A-virus med hæmagglutinin 1-5 og neuraminidase 1 og 2 cirkulerer samtidigt i den menneskelige befolkning, hvoraf de vigtigste er H3N2 og H1N1.

Hæmning af neuraminidase forstyrrer virale partiklers evne til at trænge ind i cellen såvel som frigivelsen af ​​virioner fra den inficerede celle, hvilket fører til at begrænse spredning af infektion i kroppen.

Den in vitro antivirale aktivitet af oseltamivir-carboxylat blev vurderet i cellekulturer ved anvendelse af laboratoriestammer og kliniske isolater af influenzavirus. Koncentrationerne af oseltamivircarboxylat, der kræves for at hæmme influenzavirus, har vist sig at være meget variable og afhænger af den anvendte metode til testning og den testede virus. IC-værdier₅₀ og IC₉₀ (koncentrationer, der kræves for at hæmme enzymaktiviteten med 50 og 90%) er i intervallet fra henholdsvis 0,0008 til> 35 μM og fra 0,004 til> 100 μM (1 μM = 0,284 μg / ml). Forholdet mellem in vitro antiviral aktivitet i cellekultur og inhibering af viral replikation hos mennesker er ikke blevet fastslået.

Modstand. Influenza A-virusisolater med nedsat følsomhed over for oseltamivir-carboxylat blev underkastet in vitro-passage i nærvær af stigende koncentrationer af oseltamivir-carboxylat. Genetisk analyse af disse isolater viste, at faldet i følsomhed over for oseltamivir-carboxylat er forbundet med mutationer, der fører til ændringer i aminosyrerne i både viral neuraminidase og hæmagglutinin. Mutationerne, der førte til in vitro-resistens, var influenza A-virus-neuraminidaser N1 I222T og H274Y og influenza A-virus-neuraminidaser N1 og I222T og R292K af influenza A-type A-neuraminidaser N2. for hæmagglutinin af influenza A H3N2-virus - mutationer A28T og R124M, for hæmagglutinin af det genovervejende humane / aviære virus H1N9 - H154Q-mutationen (reassortment - konstruktion af genomets dattervirus fra genomer fra forskellige forældre, i dette tilfælde aviær influenzavirus og human influenza).

Undersøgelsen af ​​resistens i kliniske forsøg (naturlig infektion) hos patienter inficeret med influenzavirus viste, at hos 1,3% (4/301) af kliniske isolater opnået i slutningen af ​​behandlingen fra voksne og unge og 8,6% (9/105) - fra børn fra 1 til 12 år blev der identificeret sorter med nedsat følsomhed af virusneuraminidase over for oseltamivircarboxylat in vitro. Influenza A-virusmutationer, der førte til et fald i følsomhed, var H274Y i neuraminidase N1 og E119V og R292K i neuraminidase N2. Der er utilstrækkelig information til fuldt ud at karakterisere risikoen for resistens over for oseltamivirphosphat ved klinisk brug..

Ved eksponering efter og sæsonbestemt profylaktisk brug af oseltamivirphosphat var bestemmelsen af ​​resistens begrænset på grund af den lave samlede forekomst af virusinfektion..

Krydsmodstand. Krydsresistens blev observeret mellem zanamivirresistente mutantstammer og oseltamivirresistente mutante influenzastammer in vitro, hvis hyppighed ikke kunne fastslås.

Immunrespons. Interaktionsundersøgelser med influenzavaccine er ikke udført. I undersøgelser med naturlig og eksperimentel influenzainfektion interfererede behandling med oseltamivirphosphat ikke med normal antistofproduktion som reaktion på infektion..

Kræftfremkaldende egenskaber, mutagenicitet, virkninger på fertilitet

Langsigtede studier til vurdering af den kræftfremkaldende virkning af oseltamivir er endnu ikke afsluttet. Imidlertid viste en 26-ugers undersøgelse af den kutane kræftfremkaldende virkning af oseltamivir-carboxylat i FVB / Tg.AC transgene mus negative resultater. Dyr modtog 40, 140, 400 eller 780 mg / kg / dag i to opdelte doser. Den højeste dosis afspejlede den højest mulige dosis baseret på stoffets opløselighed i det relevante opløsningsmiddel. Kontrol (tetradecanoylphorbol-13 acetat, 2,5 mg pr. Dosis 3 gange om ugen) gav et positivt resultat (inducerer carcinogenese).

Ingen mutagene egenskaber af oseltamivir blev påvist i Ames-testen, testen af ​​kromosomafvigelser på humane lymfocytter med / uden metabolisk aktivering i mikronukleustesten hos mus. Et positivt resultat blev opnået i en celletransformationstest på SHE (Syrian Hamster Embryo) celler. Oseltamivir-carboxylat udviste ingen mutagenicitet i Ames-testen, en test på L5178Y-muselymfomceller med / uden metabolisk aktivering; i SHE-testen var resultatet negativt.

I en reproduktiv undersøgelse på rotter blev hunrotter injiceret med oseltamivirphosphat i doser på 50, 250 og 1500 mg / kg / dag i 2 uger før parring, i parringsperioden og indtil den 6. dag i graviditeten; hanrotter fik oseltamivir i 4 uger før parring, i parringsperioden og i 2 uger efter parring. Der var ingen indikation for effekten af ​​nogen af ​​de undersøgte doser på fertilitet, parring og tidlig embryonal udvikling. Den højeste dosis var ca. 100 gange den systemiske eksponering hos mennesker (AUC_{0-24 timer}oseltamivir-carboxylat.

Toksikologi hos dyr

I en to-ugers undersøgelse resulterede administration af oseltamivirphosphat i en enkelt dosis på 1000 mg / kg til 7-dage gamle rotteunger i død på grund af usædvanlig høj prodrug-eksponering. I 14 dage gamle rotteunger i doser på 2000 mg / kg var der imidlertid ingen dødsfald eller andre signifikante bivirkninger. I efterfølgende undersøgelser blev det vist, at i 7 dage gamle afdøde rotteunger var hjerneprodrugkoncentrationer ca. 1500 gange højere end i hjernen hos voksne rotter, der fik den samme dosis på 1000 mg / kg oralt, og hvor niveauet af den aktive metabolit var ca. 3 gange højere over. Plasmaniveauerne af prolægemidlet var 10 gange højere hos 7 dage gamle rotteunger sammenlignet med voksne rotter. Disse observationer antyder, at koncentrationen af ​​oseltamivir i rottehjernen falder med stigende alder og sandsynligvis afspejler scenen for BBB-dannelse. I en dosis på 500 mg / kg / dag blev der ikke observeret nogen bivirkninger hos 7 dage gamle og 21 dage gamle rotteunger; ved denne dosis var eksponeringen for prolægemidlet ca. 800 gange højere end beregnet for et et år gammelt barn.

Farmakokinetik

Oseltamivir absorberes hurtigt fra mave-tarmkanalen efter oral indgivelse af oseltamivirphosphat og omdannes i vid udstrækning til oseltamivir-carboxylat, hovedsageligt af hepatiske esteraser. Mindst 75% af den dosis, der tages, kommer ind i den systemiske cirkulation i form af oseltamivircarboxylat, mindre end 5% - uændret. Efter gentagen oral administration af 75 mg oseltamivirphosphatkapsler 2 gange dagligt (n = 20), gennemsnit C_maks oseltamivir og oseltamivir-carboxylat var 65,2 og 348 ng / ml, AUC_{0-12 timer} - henholdsvis 112 og 2719 ng h / ml. Plasmakoncentrationer af oseltamivircarboxylat er dosisproportionale, når de anvendes op til 500 mg to gange dagligt. Samtidig fødeindtagelse har ingen signifikant effekt på C_maks oseltamivir carboxylat (551 ng / ml, når det tages på tom mave, 441 ng / ml, når det tages efter måltider) og AUC (henholdsvis 6218 og 6069 ng h / ml).

Distributionsvolumenet for oseltamivir-carboxylat efter intravenøs administration til 24 frivillige varierede fra 23 til 26 liter. Oseltamivirs binding til plasmaproteiner er moderat (42%), oseltamivir-carboxylat er meget lav (In vitro-studier har vist, at hverken oseltamivir eller oseltamivir-carboxylat er substrater eller hæmmere for polyfunktionelle cytochrom P450-oxidaser.

Mere end 90% af absorberet oseltamivir omdannes til oseltamivircarboxylat; indtagelse T_1/2 fra plasma for oseltamivir - 1-3 timer. Oseltamivir carboxylat metaboliseres ikke yderligere og udskilles af nyrerne (mere end 99%); T_1/2 fra plasma til oseltamivir-carboxylat - 6-10 timer. Renal clearance (18,8 l / h) overstiger den glomerulære filtreringshastighed (7,5 l / h), hvilket indikerer eliminering ved tubulær sekretion ud over glomerulær filtrering. Mindre end 20% af en indtaget radioaktiv dosis elimineres i fæces.

Afhængighed af farmakokinetiske parametre på nogle faktorer

Nedsat nyrefunktion. Ved ordination af oseltamivirphosphat 100 mg 2 gange dagligt i 5 dage til patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion blev det vist, at eksponeringen (AUC) for den aktive metabolit er omvendt proportional med faldet i nyrefunktionen.

Barndom. Farmakokinetikken for oseltamivir og oseltamivircarboxylat blev undersøgt med en enkelt dosis til børn i alderen 5 til 16 børn (n = 18) og hos et lille antal patienter i alderen 3 til 12 år (n = 5) inkluderet i kliniske forsøg. Hos små børn var eliminering af både prolægemidlet og dets aktive metabolit hurtigere end hos voksne patienter, hvilket førte til lavere AUC-værdier ved den samme dosis (i mg / kg). Den tilsyneladende totale clearance af oseltamivir-carboxylat faldt lineært med stigende alder (op til 12 år). Farmakokinetikken for oseltamivir hos børn over 12 år svarer til den hos voksne patienter..

Ældre alder. Hos patienter i alderen 65-78 år var AUC for oseltamivircarboxylat ved steady state 25-35% højere end hos yngre voksne patienter med lignende doser oseltamivir. T-værdier_1/2 hos ældre patienter var sammenlignelige med dem, der blev observeret hos yngre patienter. Under hensyntagen til eksponeringen af ​​stoffet (AUC) og tolerance hos ældre patienter er dosisjustering til behandling og forebyggelse ikke påkrævet.

Kliniske undersøgelser

Influenza behandling

Undersøgelser hos voksne patienter

1355 patienter blev indskrevet i to placebokontrollerede, dobbeltblindede, fase III kliniske forsøg, der startede med oseltamivirphosphat op til 40 timer efter symptomdebut. Disse undersøgelser omfattede patienter med en kropstemperatur> 37,8 ° C med mindst et respiratorisk symptom (hoste, rhinitis, ondt i halsen) og et generelt somatisk symptom (myalgi, kulderystelser / sved, utilpashed, svaghed, hovedpine) i periode med cirkulation af influenzavirus blandt befolkningen. Af de 1.355 patienter havde 849 (63%) en bekræftet diagnose af influenza. Af disse 849 patienter led 95% af type A influenza, 3% af type B influenza og 2% af uidentificeret influenza. Patienternes alder var fra 18 til 65 år, gennemsnitsalderen var 34 år, 52% var mænd, 90% tilhørte den kaukasiske race, 31% var rygere). Under undersøgelsen vurderede patienterne sværhedsgraden af ​​de vigtigste symptomer på influenza som "intet symptom", "mildt", "moderat", "udtalt". Det primære virkningsmål var tiden til opløsning af influenzasymptomer, der blev beregnet som tiden fra behandlingsstart til lindring af alle influenzasymptomer (næsestop, ondt i halsen, hoste; kedelig, dårligt lokaliseret smerte; svaghed, hovedpine, kulderystelser / svedtendens), dvs. e. når alle symptomer blev vurderet som milde eller fraværende.

I begge undersøgelser med influenzainficerede patienter, der tog oseltamivirphosphat i de anbefalede doser (75 mg 2 gange dagligt i 5 dage), blev mediantiden til symptomopløsning signifikant reduceret med 1,3 dage sammenlignet med placebo. Effektiviteten af ​​behandlingen var ikke afhængig af patienternes køn (mænd, kvinder) og steg ikke med stigende dosis (150 mg 2 gange dagligt i 5 dage).

Undersøgelser hos ældre patienter

Tre dobbeltblinde, placebokontrollerede studier på patienter ≥65 år blev udført over tre på hinanden følgende sæsoner. Af 741 patienter var 476 (65%) inficeret med influenzavirus, hvoraf 95% med influenza type A-virus, 5% med type B influenzavirus. En samlet analyse viste, at når man tog oseltamivirphosphat i anbefalede doser (75 mg to gange dagligt inden for 5 dage) median tid til opløsning af symptomer faldt med 1 dag (statistisk ubetydelig).

Pædiatrisk forskning

Virkningen af ​​oseltamivirphosphat blev vist i et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med børn i alderen 1 til 12 år (gennemsnitsalder 5 år), der havde feber (kropstemperatur> 37,8 ° C) ledsaget af et af de respiratoriske symptomer ( hoste eller coryza). Undersøgelsen blev gennemført i løbet af cirkulationen af ​​influenzavirus blandt befolkningen. I denne undersøgelse blev 452 (65%) af 698 patienter inficeret med influenzavirus (50% var mænd, 68% var kaukasiske). Af disse 452 patienter var 67% inficeret med influenza type A og 33% med influenza type B.

Det primære effektendepunkt i denne undersøgelse var sygdomsvarighed defineret som den periode, hvorunder 4 betingelser blev opfyldt: reduktion i hoste, løbende næse, opløsning af feber, tilbagevenden til normal trivsel og normal aktivitet. Behandling med oseltamivirphosphat i en dosis på 2 mg / kg 2 gange dagligt, startet i de første 48 timer efter symptomdebut, reducerede sygdommens varighed signifikant med 1,5 dage sammenlignet med placebo. Effektiviteten af ​​behandlingen afhang ikke af patienternes køn.

Forebyggelse af influenza

Undersøgelser hos voksne patienter

Effekten af ​​oseltamivirphosphat til forebyggelse af influenza er blevet påvist i tre sæsonbetingede influenza-profylakseundersøgelser og i en familiebaseret PEP-undersøgelse. Den primære effektivitetsparameter i alle undersøgelser var forekomsten af ​​laboratorie-bekræftede kliniske tilfælde af influenza - oral temperatur ≥37,2 ° C, tilstedeværelsen af ​​mindst et respiratorisk symptom (hoste, ondt i halsen, næsestop) og mindst et generelt somatisk symptom ( kedelig, dårligt lokaliseret smerte; svaghed, hovedpine, kulderystelser / svedtendens) registreret inden for 24 timer plus enten en virus-positiv test eller en firedobling af antallet af virale antistoffer..

En samlet analyse af to undersøgelser af sæsonbetinget influenza-profylakse hos raske uvaccinerede voksne (i alderen 13-65 år) viste, at brugen af ​​oseltamivirphosphat 75 mg en gang dagligt i 42 dage under en influenzaepidemi i en befolkning reducerede forekomsten af ​​laboratorie-bekræftede kliniske tilfælde af influenza fra 4,8% (25/519) i placebogruppen til 1,2% (6/520) i oseltamivir-phosphatgruppen.

Brug af oseltamivirphosphat i en dosis på 75 mg en gang dagligt i 42 dage til sæsonbetinget forebyggelse af influenza hos ældre patienter (der bor på plejehjem) reducerede forekomsten af ​​laboratoriebekræftede kliniske tilfælde af influenza fra 4,4% (12/272) i placebogruppen til 0,4% (1/276) i oseltamivirphosphatgruppen. Ca. 80% af patienterne i denne undersøgelse blev vaccineret, 14% havde kronisk obstruktiv luftvejssygdom, 43% havde hjertesygdomme..

En undersøgelse af profylakse efter eksponering hos familier (forsøgspersoner i alderen ≥ 13 år) viste, at indtagelse af oseltamivirphosphat 75 mg en gang dagligt, startede 48 timer efter symptomdebut og fortsatte i 7 dage, reducerede forekomsten af ​​laboratoriebekræftede kliniske tilfælde af influenza fra 12% (24/200) i placebogruppen til 1% (2/205) i oseltamivirphosphatgruppen.

Pædiatrisk forskning

Effekten af ​​oseltamivirphosphat til forebyggelse af influenza er blevet demonstreret i et randomiseret, åbent studie af profylakse efter eksponering i familier blandt børn i alderen 1 til 12 år. Den primære effektivitetsparameter i denne undersøgelse var forekomsten af ​​laboratoriebekræftede kliniske tilfælde af influenza i familier - oral temperatur ≥37,8 ° C i kombination med hoste og / eller akut rhinitis inden for 48 timer og også - enten en virus-positiv test eller en firdoblet stigning i titeren af ​​virale antistoffer. Anvendelsen af ​​oseltamivirphosphat i form af en suspension i en dosis på 30 til 60 mg en gang dagligt i 10 dage førte til et fald i forekomsten af ​​laboratoriebekræftede kliniske tilfælde af influenza fra 17% (18/106) i placebogruppen til 3% (3/95) i oseltamivir-phosphatgruppen.

Anvendelse af stoffet Oseltamivir

Behandling af influenza hos voksne og børn over 1 år. Forebyggelse af influenza hos voksne og unge over 12 år, der er i grupper med øget risiko for infektion med virussen. Forebyggelse af influenza hos børn over 1 år.

Kontraindikationer

Overfølsomhed, nyresvigt.

Begrænsninger i brugen

Alvorlig leverfunktion (brugssikkerhed og farmakokinetik i denne kategori af patienter er ikke blevet evalueret).

Børn under 1 år (effekt og sikkerhed ved anvendelse er ikke bestemt). Oseltamivir fosfat er ikke indiceret til behandling eller forebyggelse af influenza hos børn under 1 år. der er usikkerhed med hensyn til tidspunktet for dannelsen af ​​BBB hos mennesker, og den kliniske betydning af dyredata for spædbørn er ukendt (se Farmakologi. Toksikologi hos dyr).

Påføring under graviditet og amning

Måske hvis den forventede effekt af behandlingen opvejer den potentielle risiko for fosteret (der er ikke udført tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af sikkerheden ved anvendelse hos gravide kvinder).

FDA-handlingskategori C.

Virkningerne på embryo / føtal udvikling hos dyr blev vurderet efter oral administration til rotter i doser på 50, 250 og 1500 mg / kg / dag og til kaniner i doser på 50, 150 og 500 mg / kg / dag. Den relative eksponering ved disse doser var henholdsvis 2, 13 og 100 gange (rotter) og 4, 8 og 50 gange (kaniner) højere end eksponeringen hos mennesker. I en undersøgelse på rotter blev der observeret minimal toksicitet for moderens krop i en dosis på 1500 mg / kg / dag og blev ikke observeret ved doser på 50 og 250 mg / kg / dag. I en undersøgelse på kaniner blev toksicitet for moderens organisme udtalt i en dosis på 500 mg / kg / dag, ubetydelig ved en dosis på 150 mg / kg / dag og var fraværende i en dosis på 50 mg / kg / dag. Hos rotter og kaniner var der en dosisafhængig stigning i forekomsten af ​​mindre skeletafvigelser hos lægemiddeleksponerede afkom.

Det vides ikke, om oseltamivir og oseltamivir-carboxylat udskilles i modermælk hos kvinder. Oseltamivir og oseltamivir carboxylat udskilles i mælken hos diegivende rotter.

Bivirkninger af stoffet Oseltamivir

Det samlede antal patienter, der deltog i fase III-kontrollerede kliniske forsøg og fik oseltamivirphosphat til behandling af influenza, var 1171 personer. De hyppigst rapporterede bivirkninger i disse undersøgelser var kvalme og opkastning. Disse virkninger var i de fleste tilfælde milde eller moderat og forekom normalt i de første 2 administrationsdage. Mindre end 1% af patienterne trak sig tidligt tilbage fra kliniske forsøg på grund af kvalme og opkastning.

Bivirkninger, der blev observeret med en frekvens på ≥1% hos 1440 patienter, der fik placebo eller oseltamivirphosphat 75 mg 2 gange dagligt, i et klinisk fase III-forsøg med voksne til behandling af influenza (naturlig infektion) er vist i tabel 1. Blandt 1440 der var 945 unge voksne uden samtidig sygdomme og 495 patienter i fare (ældre patienter, patienter med kroniske hjerte- eller åndedrætssygdomme). Kvalme, opkastning, bronkitis, søvnløshed og svimmelhed blev hyppigst rapporteret i numeriske termer hos patienter, der fik oseltamivirphosphat sammenlignet med placebo (se tabel 1)..

Mest almindelige bivirkninger observeret i placebokontrollerede kliniske forsøg i behandling og forebyggelse af viral influenza hos voksne

Yderligere bivirkninger, der forekommer med en hyppighed af uger Spektret af bivirkninger svarede meget til det, der blev observeret i undersøgelser af behandling af influenza, på trods af længere brug af stoffer (se tabel 1). Der var ingen klinisk signifikante forskelle i sikkerhedsprofiler hos 942 ældre patienter behandlet med oseltamivirphosphat eller placebo versus yngre patienter..

Fase III oseltamivir fosfat kliniske studier involverede 1.032 børn i alderen 1 til 12 år (inklusive 698 børn i alderen 1 til 12 år uden samtidig patologi og 334 børn med astma i alderen 6-12 år); 515 børn fik oseltamivir oral suspension med fosfat.

Bivirkninger observeret hos> 1% af børn behandlet med oseltamivirphosphat er vist i tabel 2. Den mest almindelige bivirkning var opkastning. Andre bivirkninger, der blev rapporteret hyppigere hos pædiatriske patienter behandlet med oseltamivirphosphat, omfattede mavesmerter, epistaxis, nedsat hørelse og konjunktivitis. Disse virkninger forekom i de fleste tilfælde en gang og forsvandt trods fortsat behandling; i langt de fleste tilfælde medførte dette ikke annullering af terapi.

Bivirkninger observeret i placebokontrollerede kliniske forsøg ved behandling af influenza hos børn

Profilen for bivirkninger hos unge var generelt den samme som hos voksne og børn i alderen 1 til 12 år..

Adskillige bivirkninger er rapporteret i undersøgelser efter markedsføring af oseltamivirphosphat.

Generelt: Hævelse i ansigt eller tunge, allergier, anafylaktiske / anafylaktoide reaktioner.

Dermatologisk: dermatitis, udslæt, eksem, urticaria, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (se FORHOLDSREGLER).

Gastrointestinal: hepatitis, unormal leverfunktionstest, gastrointestinal blødning, hæmoragisk colitis.

Hjerte: arytmi.

Neurologiske: krampeanfald.

Metabolisk: forværring af diabetes.

Psykiatrisk: delirium, inklusive ændrede niveauer af bevidsthed; forvirring, unormal adfærd, vrangforestillinger, hallucinationer, agitation, angst, mareridt (se forholdsregler).

Da disse virkninger er rapporteret forskelligt i en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt pålideligt at bestemme deres hyppighed og årsagssammenhæng med eksponering for oseltamivirphosphat..

Interaktion

Oplysninger opnået fra farmakologiske og farmakokinetiske studier af oseltamivir antyder, at klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner er usandsynlige..

Lægemiddelinteraktioner forårsaget af konkurrence med esteraser, under hvilke virkning oseltamivirphosphat omdannes til et aktivt stof, er ikke beskrevet i detaljer i litteraturen. Den lave grad af binding af oseltamivircarboxylat til proteiner antyder, at interaktionen på grund af forskydning af lægemidler fra forbindelsen med proteiner er usandsynlig.

Cimetidin, som er en uspecifik hæmmer af isoenzymer i cytochrom P450-systemet og en konkurrent til renal tubulær sekretion af baser og kationiske lægemidler, påvirker ikke plasmaniveauerne af oseltamivir og oseltamivircarboxylat.

Samtidig brug med probenecid fører til en stigning i AUC for den aktive metabolit ca. 2 gange (på grund af et fald i aktiv anionisk tubulær sekretion i nyrerne), dog er dosisjustering ikke påkrævet.

Ingen farmakokinetisk interaktion blev fundet under indtagelse af oseltamivir med amoxicillin, paracetamol, antacida (magnesium og aluminiumhydroxid, calciumcarbonat).

Overdosis

I øjeblikket er der ikke beskrevet tilfælde af overdosering. Enkeltdoser oseltamivirphosphat forårsagede kvalme og / eller opkastning.

Behandling: symptomatisk behandling. Der er ingen specifik modgift.

Administrationsvej

Forholdsregler for stoffet Oseltamivir

Der er ingen data om effektiviteten af ​​oseltamivirphosphat for nogen sygdom forårsaget af andre patogener end influenza A- og B-vira..

Effekten af ​​lægemidlet hos patienter, der startede behandling 40 timer efter symptomdebut, er ikke fastslået..

Effekt i behandlingen af ​​patienter med kroniske hjerte- og / eller luftvejssygdomme er ikke fastslået. Der var ingen forskel i forekomsten af ​​komplikationer mellem oseltamivir-phosphatgrupperne og placebogrupperne i denne kategori af patienter. Der findes ingen oplysninger om behandling af influenza hos patienter med alvorlige helbredstilstande eller en tilstand, der kræver hospitalsindlæggelse.

Sikkerheden og effektiviteten af ​​gentagne behandlingsforløb eller forebyggelse er ikke fastlagt..

Effekt i behandling og forebyggelse hos patienter med nedsat immunforsvar er ikke blevet fastslået.

Det skal huskes, at alvorlig bakteriel infektion kan begynde med influenzalignende symptomer, ledsage influenza eller være en komplikation af den. Oseltamivirphosphat er ikke indiceret til forebyggelse af disse komplikationer.

Alvorlige hud / overfølsomhedsreaktioner. I observationer efter markedsføring blev der observeret sjældne tilfælde af anafylaksi og svære hudreaktioner, herunder toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, ved brug af oseltamivirphosphat. Hvis sådanne reaktioner opstår, bør oseltamivir seponeres og behandles i overensstemmelse hermed..

Neuropsykiatriske komplikationer. Influenza kan præsentere en række neurologiske og adfærdsmæssige symptomer, som kan omfatte hallucinationer, delirium, unormal adfærd og i nogle tilfælde dødelig. Disse komplikationer kan observeres ved etablering af encefalitis eller encefalopati, men kan også forekomme uden åbenbar alvorlig sygdom..

Der er rapporter efter markedsføring (hovedsageligt fra Japan) om udvikling af delirium og unormal adfærd hos patienter med influenza behandlet med oseltamivirphosphat, hvilket resulterer i skader og i nogle få tilfælde død. Disse komplikationer blev hovedsageligt observeret hos børn og unge og blev ofte karakteriseret ved pludselig debut og hurtig opløsning. Forholdet mellem disse bivirkninger og indtagelsen af ​​lægemidlet er ikke fastslået. Patienter med influenza bør dog overvåges nøje for neuropsykiatriske symptomer..

Roche (opskrift), Oseltamivir Tamiflu hætter.

Frigør form, sammensætning og emballage

Hårde gelatinekapsler, størrelse nr. 4, lysegul krop og hætte, uigennemsigtige; med ROCHE-indskriften (på kroppen) og 30 mg (på låget) i lyseblå; indholdet af kapslerne er hvidt til gulligt hvidt pulver.

Hjælpestoffer: forgelatineret stivelse, povidon K30, croscarmellosenatrium, talkum, natriumstearylfumarat.

Sammensætningen af ​​kapselskallen: gelatine, rødt jernoxid (E172), gul jernoxid (E172), titandioxid (E171).
Sammensætningen af ​​blækket til indskriften på kapslen: ethanol, shellak, butanol, titandioxid (E171), aluminiumslak baseret på indigocarmin, denatureret ethanol (methyleret alkohol).

10 stykker. - blærer (1) - pappakninger.

Hårde gelatinekapsler, størrelse nr. 4, grå krop og hætte, uigennemsigtige; med ROCHE-indskriften (på kroppen) og 45 mg (på låget) i lyseblå; indholdet af kapslerne er hvidt til gulligt hvidt pulver.

Hjælpestoffer: forgelatineret stivelse, povidon K30, croscarmellosenatrium, talkum, natriumstearylfumarat.

Kapselskal sammensætning: gelatine, jernfarvestof sort oxid (E172), titandioxid (E171).
Sammensætningen af ​​blækket til indskriften på kapslen: ethanol, shellak, butanol, titandioxid (E171), aluminiumslak baseret på indigocarmin, denatureret ethanol (methyleret alkohol).

10 stykker. - blærer (1) - pappakninger.

Hårde gelatinekapsler, størrelse nr. 2, uigennemsigtig, grå krop, lysegul hætte; med ROCHE-indskriften (på kroppen) og 75 mg (på låget) i lyseblå; indholdet af kapslerne er hvidt til gulligt hvidt pulver.

Hjælpestoffer: forgelatineret stivelse, povidon K30, croscarmellosenatrium, talkum, natriumstearylfumarat.

Sammensætningen af ​​kapsellegemet: gelatine, jernfarvestof sort oxid (E172), titandioxid (E171).
Sammensætningen af ​​kapselhætten: gelatine, jernfarvestof rød oxid (E172), jernfarvestof gul oxid (E172), titandioxid (E171).
Sammensætningen af ​​blækket til indskriften på kapslen: ethanol, shellak, butanol, titandioxid (E171), aluminiumslak baseret på indigocarmin, denatureret ethanol (methyleret alkohol).

10 stykker. - blærer (1) - pappakninger.

Pulver til fremstilling af suspension til oral indgivelse fra hvid til lysegul, fin granulat med en frugtagtig lugt; sammenklumpning er tilladt efter rekonstitution danner en uigennemsigtig suspension fra hvid til lysegul farve.

Hjælpestoffer: sorbitol, titandioxid, natriumbenzoat, xanthangummi, natriumdihydrogencitrat, natriumsaccharinat, Permasil-aroma 11900-31 Tutti Frutti.

* tilberedt suspension indeholder oseltamivir 12 mg / ml

30 g - hætteglas med lysbeskyttelsesglas (1) komplet med en plastadapter, en doseringssprøjte af plast og et målebæger - pappakninger.

Klinisk og farmakologisk gruppe

farmakologisk virkning

Antiviralt lægemiddel. Oseltamivir-phosphat er et prodrug, dets aktive metabolit oseltamivir-carboxylat (OC) er en effektiv og selektiv hæmmer af neuraminidase af influenza A- og B-vira - et enzym, der katalyserer processen med frigivelse af nydannede viruspartikler fra inficerede celler, deres penetration i epitelceller i luftvejene og yderligere spredning af virussen i organisme.

Det hæmmer væksten af ​​influenzavirus in vitro og undertrykker replikationen af ​​virussen og dens patogenicitet in vivo, reducerer frigivelsen af ​​influenza A- og B-vira fra kroppen. Undersøgelser af kliniske isolater af influenzavirus har vist, at den koncentration af TC, der kræves for at hæmme neuraminidase med 50% (IC₅₀) er 0,1-1,3 nM for influenza A-virus og 2,6 nM for influenza B. Ifølge offentliggjorte undersøgelser er de mediane IC-værdier₅₀ for influenza B-virus er lidt højere og udgør 8,5 nM.

Klinisk effekt

Den kliniske virkning af Tamiflu® er påvist i undersøgelser af eksperimentel influenza hos mennesker og i fase III-undersøgelser af naturlige influenzainfektioner. I de gennemførte undersøgelser påvirkede Tamiflu® ikke dannelsen af ​​anti-influenza-antistoffer, inklusive produktionen af ​​antistoffer som reaktion på administrationen af ​​en inaktiveret influenzavaccine.

Forskning i naturlig influenzainfektion

I en fase III klinisk undersøgelse udført på den nordlige halvkugle i 1997-1998 under sæsonbetinget influenzainfektion begyndte patienterne at modtage Tamiflu® senest 40 timer efter de første symptomer på influenzainfektion optrådte. 97% af patienterne blev inficeret med influenza A-virus, og 3% af patienterne med influenza B. Tamiflu ® reducerede signifikant perioden med kliniske manifestationer af influenzainfektion (med 32 timer). Hos patienter med en bekræftet diagnose af influenza, der tog Tamiflu®, var sygdommens sværhedsgrad, udtrykt som arealet under kurven for det kumulative symptomindeks, 38% mindre end hos patienter, der fik placebo. Desuden reducerede Tamiflu ® hos unge patienter uden samtidige sygdomme forekomsten af ​​komplikationer af influenza, der krævede brug af antibiotika (bronkitis, lungebetændelse, bihulebetændelse, otitis media) med ca. 50%. Disse kliniske fase III-forsøg leverede klare beviser for lægemidlets effektivitet med hensyn til sekundære effektkriterier relateret til antiviral aktivitet: Tamiflu® forårsagede både en afkortning af virussudskydningstiden og et fald i området under den virale titertidskurve..

Data opnået i en undersøgelse af Tamiflu®-behandling hos ældre og senile patienter viser, at indtagelse af Tamiflu® i en dosis på 75 mg 2 gange / dag i 5 dage var ledsaget af et klinisk signifikant fald i medianen for perioden med kliniske manifestationer af influenzainfektion, svarende til den hos voksne patienter. yngre alder nåede forskellene imidlertid ikke statistisk signifikans. I en anden undersøgelse fik patienter med influenza over 13 år, som havde samtidig kroniske sygdomme i det kardiovaskulære og / eller åndedrætssystemer, Tamiflu® i samme doseringsregime eller placebo. Der var ingen forskelle i medianen for perioden før reduktionen af ​​kliniske manifestationer af influenzainfektion i Tamiflu®- og placebogrupperne, men temperaturstigningsperioden med Tamiflu® blev imidlertid forkortet med ca. 1 dag. Andelen af ​​patienter, der udskiller virussen på dag 2 og 4, blev signifikant mindre. Sikkerhedsprofilen for Tamiflu® hos højrisikopatienter adskiller sig ikke fra den i den almindelige population af voksne patienter.

Influenza behandling hos børn

Børn i alderen 1-12 år (gennemsnitsalder 5,3 år) med feber (≥37,8 ° C) og et af de respiratoriske symptomer (hoste eller rhinitis) under cirkulationen af ​​influenzavirus i befolkningen fik en dobbeltblind placebo kontrolleret undersøgelse. 67% af patienterne blev inficeret med influenza A-virus, og 33% af patienterne med influenza B. Tamiflu ® (når de blev taget inden for 48 timer efter de første symptomer på influenzainfektion) reducerede sygdommens varighed (med 35,8 timer) sammenlignet med placebo. Varighed af sygdom blev defineret som tiden, indtil hoste, næsestop, feber forsvandt, og normal aktivitet vendte tilbage. I gruppen af ​​børn, der fik Tamiflu ®, blev forekomsten af ​​akut otitis media reduceret med 40% sammenlignet med placebogruppen. Genopretning og tilbagevenden til normal aktivitet forekom næsten 2 dage tidligere hos børn, der fik Tamiflu® sammenlignet med placebo.

En anden undersøgelse involverede børn i alderen 6-12 år, der led af bronkialastma; 53,6% af patienterne havde influenzainfektion, bekræftet serologisk og / eller i kultur. Sygdommens medianvarighed i gruppen af ​​patienter, der fik Tamiflu ®, faldt ikke signifikant. Men inden for de sidste 6 dage af Tamiflu ® -terapi tvangsudåndingsvolumen på 1 sek (FEV₁) steg med 10,8% sammenlignet med 4,7% hos patienter, der fik placebo (p = 0,0148).

Forebyggelse af influenza hos voksne og unge

Den profylaktiske virkning af Tamiflu ® mod naturlige influenza A- og B-infektioner er blevet bevist i 3 separate kliniske fase III-forsøg.

I en fase III-undersøgelse begyndte voksne og unge, der var i kontakt med et sygt familiemedlem, at tage Tamiflu® inden for to dage efter indtræden af ​​influenzasymptomer hos familiemedlemmer og fortsatte det i 7 dage, hvilket signifikant reducerede forekomsten af ​​influenza hos de kontaktede personer ved 92%.

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos uvaccinerede og generelt raske voksne i alderen 18-65 år, der tog Tamiflu® under en influenzaepidemi, reducerede forekomsten af ​​influenza signifikant (med 76%). Deltagerne i denne undersøgelse tog stoffet i 42 dage.

I et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie hos ældre og senile mennesker, der var på plejehjem, hvoraf 80% blev vaccineret inden sæsonen, da undersøgelsen blev gennemført, reducerede Tamiflu® betydeligt forekomsten af ​​influenza med 92%. I den samme undersøgelse reducerede Tamiflu® signifikant (med 86%) forekomsten af ​​komplikationer af influenza: bronkitis, lungebetændelse, bihulebetændelse. Deltagerne i denne undersøgelse tog stoffet i 42 dage.

I alle tre kliniske studier, mens de tog Tamiflu ®, blev ca. 1% af patienterne syge af influenza.

I disse kliniske studier reducerede Tamiflu ® også signifikant hyppigheden af ​​virussudgydelse og forhindrede overførslen af ​​virussen fra et familiemedlem til et andet..

Forebyggelse af influenza hos børn

Den profylaktiske virkning af Tamiflu ® ved naturlig influenzainfektion blev påvist i en undersøgelse hos børn fra 1 til 12 år efter kontakt med et sygt familiemedlem eller nogen fra et konstant miljø. Den vigtigste effektivitetsparameter i denne undersøgelse var forekomsten af ​​laboratorie-bekræftet influenzainfektion. I et studie hos børn, der fik Tamiflu® (pulver til oral suspension) i en dosis på 30-75 mg 1 gang / dag i 10 dage og ikke oprindeligt udskillede virussen, faldt forekomsten af ​​laboratorie-bekræftet influenza til 4% (2/47 ) mod 21% (15/70) i ​​placebogruppen.

Modstand

Når du tog Tamiflu® med henblik på profylakse efter eksponering (7 dage), profylakse af familiekontakter (10 dage) og sæsonprofylakse (42 dage), var der ingen tilfælde af lægemiddelresistens..

Risikoen for lægemiddelresistens, når den anvendes til behandling af influenza, er blevet grundigt undersøgt. Alle Roche-sponsorerede kliniske forsøg med behandling af influenzainfektion med Tamiflu® hos voksne / unge patienter viste sig at være resistente over for oseltamivir i 0,32% af tilfældene (4/1245) ved fænotypebestemmelse og i 0,4% (5/1245) ved fænotypebestemmelse og genotypebestemmelse og hos børn fra 1 til 12 år i henholdsvis 4,1% (19/464) og 5,4% (25/464) af tilfældene. Alle patienter havde en midlertidig transport af den OK-resistente virus. Dette påvirkede ikke eliminering af virussen og forårsagede ikke en forværring af den kliniske tilstand..

Flere forskellige undertypespecifikke mutationer af viral neuraminidase er blevet fundet i in vitro-studier eller i litteraturen. Graden af ​​fald i følsomhed afhang af typen af ​​mutation, så med I222V-mutationen i N1 faldt følsomheden med 2 gange og med R292K i N2 med 30.000 gange. Ingen mutationer blev fundet, der reducerer følsomheden af ​​influenza type B-neuraminidase in vitro.

Hos patienter behandlet med oseltamivir var registrerede N1-neuraminidasemutationer (inklusive H5N1-vira), der førte til resistens / nedsat følsomhed over for OC, H274Y, N294S (1 tilfælde), E119V (1 tilfælde), R292K (1 tilfælde) og neuraminidasemutationer N2 - N294S (1 sag) og SASG245-248del (1 sag). I et tilfælde blev G402S-mutationen af ​​influenza B-virus fundet, hvilket manifesterede sig i et 4 gange fald i følsomhed, og i et tilfælde D198N-mutationen med et 10 gange fald i følsomhed hos et barn med immundefekt.

Virus med en resistent neuraminidasegenotype adskiller sig i varierende grad i resistens fra den naturlige stamme. Virus med R292K-mutationen i N2 hos dyr (mus og fritter) er signifikant ringere med hensyn til infektivitet, patogenicitet og smitsomhed over for vira med E119V-mutationen i N2 og D198N i B og adskiller sig lidt fra den vilde stamme. Virus med mutationer H274Y i N1 og N294S i N2 indtager en mellemposition.

Hos patienter, der ikke fik oseltamivir, blev der fundet naturligt forekommende mutationer af influenza A / H1N1-virus, som havde en nedsat følsomhed over for lægemidlet in vitro. Desensibilisering af oseltamivir og forekomsten af ​​sådanne vira kan variere efter sæson og region..

Resultater af prækliniske studier

Prækliniske data opnået på basis af standardundersøgelser af undersøgelsen af ​​farmakologisk sikkerhed, genotoksicitet og kronisk toksicitet afslørede ingen særlig fare for mennesker.

Kræftfremkaldende egenskaber: Tre undersøgelser af kræftfremkaldende potentiale (to 2-årige studier på rotter og mus for oseltamivir og en 6-måneders undersøgelse med transgene Tg: AC-mus for den aktive metabolit) var negative.

Mutagenicitet: Standard gentoksiske tests for oseltamivir og aktiv metabolit var negative.

Virkning på fertilitet: oseltamivir i en dosis på 1500 mg / kg / dag påvirkede ikke generativ funktion hos han- og hunrotter.

Teratogenicitet: i studier af oseltamivirs teratogenicitet i en dosis på op til 1500 mg / kg / dag (hos rotter) og op til 500 mg / kg / dag (hos kaniner) blev der ikke fundet nogen effekt på embryo-føtal udvikling. I undersøgelser, der undersøgte den fødsels- og postnatale udviklingsperiode hos rotter, hvor oseltamivir blev administreret i en dosis på 1500 mg / kg / dag, blev der observeret en stigning i arbejdstid: sikkerhedsmargenen mellem eksponering for mennesker og den maksimale ikke-effektive dosis hos rotter (500 mg / kg / dag) i oseltamivir er 480 gange højere og 44 gange højere for sin aktive metabolit. Fostereksponering var 15-20% af moderens.

Andet: oseltamivir og en aktiv metabolit passerer i mælken hos ammende rotter.

Hudsensibilisering i form af erytem blev observeret hos ca. 50% af de testede marsvin, da det aktive stof oseltamivir blev administreret ved maksimale doser. Også fundet reversibel øjenirritation hos kaniner.

Mens oseltamivirphosphat ved meget høje orale enkeltdoser (657 mg / kg og derover) ikke havde nogen effekt på voksne rotter, havde disse doser en toksisk virkning på umodne 7-dages rotteunger, inkl. førte til dyrs død. Der blev ikke observeret bivirkninger ved kronisk administration i en dosis på 500 mg / kg / dag fra 7 til 21 dage efter den postnatale periode.

Farmakokinetik

Oseltamivirphosphat absorberes let fra mave-tarmkanalen og omdannes stærkt til en aktiv metabolit af lever- og tarmesteraser. Koncentrationerne af den aktive metabolit i plasma bestemmes inden for 30 minutter, det er tid til at nå C_maks er 2-3 timer og mere end 20 gange højere end koncentrationen af ​​prolægemidlet. Mindst 75% af den dosis, der tages oralt, kommer ind i den systemiske cirkulation i form af en aktiv metabolit, mindre end 5% - i form af det originale lægemiddel. Plasmakoncentrationer af både prolægemidlet og den aktive metabolit er dosisproportionale og uafhængige af fødeindtagelse.

Fordeling

V_ss aktiv metabolit - 23 l.

Ifølge dyreforsøg blev dets aktive metabolit efter oral administration af oseltamivirphosphat fundet i alle større infektionsfoci (lunger, bronchialvask, næseslimhinde, mellemøre og luftrør) i koncentrationer, der gav antiviral effekt..

Bindingen af ​​metabolitten til plasmaproteiner er 3%. Bindingen af ​​prolægemidlet til plasmaproteiner er 42%, hvilket ikke er nok til at forårsage en signifikant lægemiddelinteraktion.

Oseltamivirphosphat omdannes stærkt til en aktiv metabolit af esteraser, som hovedsageligt findes i leveren. Hverken oseltamivirphosphat eller den aktive metabolit er substrater eller hæmmere af isoenzymer i cytochrom P450-systemet.

Det udskilles (> 90%) som en aktiv metabolit hovedsageligt af nyrerne. Den aktive metabolit gennemgår ikke yderligere transformation og udskilles af nyrerne (> 99%) ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Renal clearance (18,8 l / h) overstiger den glomerulære filtreringshastighed (7,5 l / h), hvilket indikerer, at lægemidlet også udskilles ved tubulær sekretion. Mindre end 20% af det indtagne stof udskilles gennem tarmene. T_1/2 aktiv metabolit er 6-10 timer.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Patienter med nyreskade

Når du bruger Tamiflu ® (100 mg 2 gange / dag i 5 dage) til patienter med varierende grad af nyreskade, er AUC omvendt proportional med et fald i nyrefunktionen.

Behandling. Patienter med CC mere end 30 ml / min behøver ikke dosisjustering. Hos patienter med CC fra 10 til 30 ml / min skal dosis Tamiflu® reduceres til 75 mg 1 gang / dag i 5 dage. Der er ingen anbefalinger til dosering hos patienter i kontinuerlig hæmodialyse eller kronisk peritonealdialyse ved kronisk nyresvigt i slutstadiet og til patienter med CC ≤ 10 ml / min..

Forebyggelse. Patienter med CC mere end 30 ml / min behøver ikke dosisjustering. Hos patienter med CC fra 10 til 30 ml / min anbefales det at reducere dosis Tamiflu ® til 75 mg hver anden dag; eller kapsler 30 mg dagligt eller 30 mg suspension dagligt. Der er ingen anbefalinger til dosering til patienter i kontinuerlig hæmodialyse eller kronisk peritonealdialyse ved kronisk nyresvigt i slutstadiet og til patienter med CC ≤ 10 ml / min..

Patienter med leverskade

Opnået in vitro og i dyreforsøg blev data om fraværet af en signifikant stigning i AUC for oseltamivirphosphat hos patienter med mild til moderat leverdysfunktion bekræftet i kliniske studier. Oseltamivirphosphats sikkerhed og farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke undersøgt..

Ældre og senile patienter

Hos ældre og senile patienter (65-78 år) er eksponeringen af ​​den aktive metabolit i ligevægtstilstand 25-35% højere end hos yngre patienter, når lignende doser Tamiflu® ordineres. T_1/2 lægemidlet hos ældre og senile patienter afveg ikke signifikant fra det hos yngre patienter. Under hensyntagen til dataene om eksponering af lægemidlet og dets tolerance hos ældre og senile patienter er dosisjustering ikke påkrævet til behandling og forebyggelse af influenza.

Farmakokinetikken af ​​Tamiflu ® blev undersøgt hos børn fra 1 til 16 år i et farmakokinetisk studie med en enkelt dosis af lægemidlet og i en klinisk undersøgelse af undersøgelsen af ​​flere doser af lægemidlet hos et lille antal børn i alderen 3-12 år. Hos små børn sker eliminering af prodrug og aktiv metabolit hurtigere end hos voksne, hvilket fører til lavere AUC i forhold til en specifik dosis. At tage lægemidlet i en dosis på 2 mg / kg giver den samme AUC for oseltamivir-carboxylat, hvilket opnås hos voksne efter at have taget en enkelt kapsel med 75 mg af lægemidlet (svarende til ca. 1 mg / kg). Farmakokinetikken for oseltamivir hos børn over 12 år er den samme som hos voksne.

Indikationer for brugen af ​​stoffet

- behandling af influenza hos voksne og børn over 1 år

- forebyggelse af influenza hos voksne og unge over 12 år, der er i grupper med øget risiko for infektion med virussen (i militære enheder og store produktionshold, i svækkede patienter);

- forebyggelse af influenza hos børn over 1 år.

Doseringsregime

Lægemidlet tages oralt, med måltider eller med eller uden mad. Tolerance over for lægemidlet kan forbedres ved at tage det sammen med måltiderne.

Voksne, unge eller børn, der ikke kan sluge kapslen, kan også få Tamiflu® pulver til oral suspension.

I tilfælde hvor Tamiflu ® i pulverform til tilberedning af en suspension til oral administration ikke er tilgængelig, eller hvis der er tegn på ældning af kapsler, er det nødvendigt at åbne kapslen og hælde dens indhold i en lille mængde (maks. 1 tsk) af et egnet sødet fødevareprodukt (chokoladesirup med normalt indhold) sukker eller intet sukker, honning, lysebrunt sukker eller bordsukker opløst i vand, sød dessert, sødet kondenseret mælk, æbleauce eller yoghurt) for at skjule den bitre smag. Blandingen skal blandes grundigt og gives til patienten som helhed. Slug blandingen straks efter tilberedning.

Standard doseringsregime

Lægemidlet skal tages senest 2 dage efter influenzasymptomers begyndelse.

Voksne og unge i alderen 12 år og derover ordineres 75 mg hver (1 kapsel 75 mg eller 1 kapsel 30 mg + 1 kapsel 45 mg eller suspension) 2 gange / dag i 5 dage. En stigning i dosis over 150 mg / dag fører ikke til en stigning i effekten.

Børn i alderen 8 år og derover eller der vejer mere end 40 kg, der kan sluge kapsler, kan også ordineres Tamiflu® i form af 75 mg kapsler (1 kapsel 75 mg eller 1 kapsel 30 mg + 1 kapsel 45 mg) 2 gange / dag.

Til børn i alderen 1 år og derover anbefales et pulver til fremstilling af en suspension til oral administration eller kapsler på 30 mg og 45 mg (til børn over 2 år).

Den anbefalede dosisregime for Tamiflu® i form af 30 mg og 35 mg kapsler eller en eksternt fremstillet suspension er vist i tabellen.

Brug den medfølgende sprøjte med 30 mg, 45 mg og 60 mg etiketter for at dispensere suspensionen. Den krævede mængde suspension tages fra hætteglasset med en doseringssprøjte, overføres til en målekop og tages oralt.

Forebyggelse

Brug af lægemidlet skal startes senest 2 dage efter kontakt med patienten.

Tamiflu ® ordineres 75 mg (1 kapsel 75 mg eller 1 kapsel 30 mg + 1 kapsel 45 mg eller suspension) 1 gang / dag gennem munden i mindst 10 dage efter kontakt med patienten til voksne og unge i alderen 12 år og derover... Under en sæsonbetinget influenzaepidemi - 75 mg 1 gang / dag i 6 uger. Den forebyggende handling varer så længe lægemiddelindtagelsen varer.

Børn i alderen 8 år og derover eller der vejer mere end 40 kg, der kan sluge kapsler, kan lægemidlet også ordineres til profylakse ved 75 mg (1 kapsel 75 mg eller 1 kapsel 30 mg + 1 kapsel 45 mg) 1 gang / dage.

For børn i alderen 1 år og derover ordineres lægemidlet i form af en suspension eller kapsler på 30 mg og 45 mg til profylakse i følgende doser.

Brug den medfølgende sprøjte med 30 mg, 45 mg og 60 mg etiketter for at dispensere suspensionen. Den krævede mængde suspension tages fra hætteglasset med en doseringssprøjte, overføres til en målekop og tages oralt.

Doseringsregime i særlige tilfælde

Patienter med nyreskade

Behandling. Når du bruger Tamiflu ® til patienter med nedsat nyrefunktion med CC mere end 30 ml / min, er dosisjustering ikke påkrævet. Med CC-værdier fra 10 til 30 ml / min skal dosis reduceres til 75 mg 1 gang / dag i 5 dage. Der er ingen doseringsanbefalinger til patienter i kontinuerlig hæmodialyse eller kronisk peritonealdialyse ved kronisk nyresvigt i slutstadiet og til patienter med CC ≤ 10 ml / min..

Forebyggelse. Ved anvendelse af Tamiflu ® til patienter med CC mere end 30 ml / min er dosisjustering ikke påkrævet. Med CC-værdier fra 10 ml / min til 30 ml / min anbefales det at reducere dosis Tamiflu® til 75 mg hver anden dag eller 30 mg af suspensionen dagligt.

Der er ingen doseringsanbefalinger til patienter i kontinuerlig hæmodialyse eller kronisk peritonealdialyse ved kronisk nyresvigt i slutstadiet og til patienter med CC ≤ 10 ml / min..

Patienter med leverskade

Patienter med let til moderat nedsat leverfunktion har ikke brug for dosisjustering til behandling og forebyggelse af influenza. Sikkerheden og farmakokinetikken for Tamiflu® hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke undersøgt.

Ældre og senile patienter

Ældre patienter har ikke brug for dosisjustering til behandling og forebyggelse af influenza.

Sikkerheden og effekten af ​​Tamiflu hos børn under 1 år er ikke klarlagt..

Fremstilling af Tamiflu® suspension fra pulver

1. Bank let på den lukkede flaske med fingeren flere gange, så pulveret fordeles i bunden af ​​flasken..

2. Mål 52 ml vand ved hjælp af et målebæger, og fyld det til det angivne niveau.

3. Tilsæt 52 ml vand til flasken, luk hætten og ryst godt i 15 sekunder.

4. Fjern hætten, og sæt adapteren i flaskens hals.

5. Skru hætten godt fast på flasken for at sikre adapterens korrekte placering.

Hætteglasetiketten skal angive udløbsdatoen for den forberedte suspension. Før brug skal flasken med den tilberedte suspension rystes. En doseringssprøjte med etiketter, der angiver dosisniveauerne på 30 mg, 45 mg og 60 mg, er fastgjort til dispensering af suspensionen.

Extemporal tilberedning af Tamiflu®-suspension fra kapsler

I tilfælde, hvor voksne, unge og børn har et problem med at synke kapsler, og Tamiflu® i form af et pulver til fremstilling af en suspension til oral administration er fraværende, eller hvis der er tegn på ældning af kapsler, er det nødvendigt at åbne kapslen og hælde dens indhold i en lille mængde (maks. 1 teskefuld ske) af en egnet sødet madvare (som ovenfor) for at skjule den bitre smag. Blandingen skal blandes grundigt og gives til patienten som helhed. Slug blandingen straks efter tilberedning.

Kapsler 75 mg

Hvis patienter har brug for en dosis på 75 mg, skal følgende instruktioner følges:

1. Hold en 75 mg Tamiflu® kapsel over en lille beholder, åbn forsigtigt kapslen og hæld pulveret i beholderen..

2. Tilsæt en lille mængde (højst 1 teskefuld) af en egnet sødet madvare (for at skjule den bitre smag) og bland godt.

3. Omrør blandingen grundigt og drik den straks efter tilberedning. Hvis der er en lille mængde af blandingen i beholderen, skal du skylle beholderen med en lille mængde vand og drikke den resterende blanding..

Hvis patienter har brug for doser på 30-60 mg, skal følgende instruktioner følges for korrekt dosering:

1. Hold en 75 mg Tamiflu® kapsel over en lille beholder, åbn forsigtigt kapslen og hæld pulveret i beholderen..

2. Tilsæt 5 ml vand til pulveret ved hjælp af en sprøjte med mærker, der viser mængden af ​​opsamlet væske. Bland grundigt i 2 minutter.

3. Træk den krævede mængde af blandingen fra beholderen ind i sprøjten ifølge nedenstående tabel.

Det er ikke nødvendigt at samle uopløst hvidt pulver, da det er et inaktivt fyldstof. Ved at trykke på sprøjtens stempel, føres alt dets indhold i den anden beholder. Den resterende ubrugte blanding skal kasseres..

4. Tilsæt en lille mængde (højst 1 tsk) af en passende sødet mad i den anden beholder for at skjule den bitre smag og bland godt..

5. Omrør blandingen grundigt og drik den straks efter tilberedning. Hvis der er en lille mængde af blandingen i beholderen, skal du skylle beholderen med en lille mængde vand og drikke den resterende blanding..

Denne procedure skal gentages før hver dosis af lægemidlet..

Kapsler 30 mg og 45 mg

1. Bestem det krævede antal Tamiflu kapsler, der kræves for at fremstille blandingen:

* Hos børn, der vejer> 40 kg og voksne, kan du bruge Tamiflu® ved hjælp af 1 kapsel 45 mg + 1 kapsel 30 mg 2 gange / dag til behandling eller 1 gang / dag til forebyggelse.

2. Sørg for at bruge den korrekte dosis af lægemidlet (ifølge tabellen ovenfor). Hold 1 eller flere Tamiflu® kapsler over en lille beholder, åbn 1 eller flere kapsler forsigtigt og hæld pulveret i beholderen.

3. Tilsæt en lille mængde (højst 1 tsk) af en passende sødet mad for at skjule den bitre smag og bland godt.

4. Omrør blandingen grundigt og drik den straks efter tilberedning. Hvis der er en lille mængde af blandingen i beholderen, skal du skylle beholderen med en lille mængde vand og drikke den resterende blanding..

Gentag denne procedure før hver dosis..

Side effekt

Kliniske forsøg til behandling af influenza hos voksne

De mest almindelige bivirkninger hos 2107 patienter (inklusive patienter, der fik Tamiflu® 75 mg 2 gange dagligt og 150 mg 2 gange dagligt, placebo) i fase III-studier var kvalme og opkastning. De var forbigående i naturen, dukkede som regel op efter at have taget den første dosis og krævede i de fleste tilfælde ikke seponering af lægemidlet. Når den blev taget i den anbefalede dosis (75 mg 2 gange dagligt), var årsagen til frafald fra undersøgelsen kvalme hos 3 patienter og opkastning hos 3 patienter..

I fase III-undersøgelser hos voksne var forekomsten af ​​nogle bivirkninger med Tamiflu® højere end med placebo. Bivirkninger, der oftest forekom, når de tog den anbefalede dosis til behandling eller profylakse, er vist i tabel 1. Den inkluderer unge voksne patienter uden samtidig patologi og patienter i risiko, dvs. patienter med høj risiko for at udvikle komplikationer af influenza (ældre og senile patienter, patienter med kroniske hjerte- eller luftvejssygdomme). Kvalme, opkastning, mavesmerter og hovedpine blev rapporteret med Tamiflu®-behandling med en hyppighed på ≥1% eller oftere end med placebo (uanset årsagssammenhæng med studiemedicinen).

Tabel 1. De hyppigste bivirkninger rapporteret i studier om behandling og forebyggelse af naturlig influenzainfektion.

* Omfatter bivirkninger, der hyppigst er rapporteret i studier med oseltamivir-behandling (75 mg 2 gange / dag); reaktionerne er i faldende rækkefølge afhængigt af hyppigheden af ​​forekomst i en given gruppe.

I undersøgelser af influenzabehandling var profilen for bivirkninger hos patienter med risiko for at udvikle komplikationer af influenza generelt den samme som hos unge voksne patienter uden samtidig sygdomme..

Kliniske forsøg til forebyggelse

I alt 3434 frivillige (unge, voksne uden comorbiditeter, ældre og seniorer) deltog i fase III-studier om forebyggelse af influenza, hvoraf 1480 fik den anbefalede dosis af lægemidlet (75 mg 1 gang / dag) i 6 uger. På trods af den lange varighed af lægemiddelindtagelsen var profilen for bivirkninger meget lig den i behandlingsundersøgelserne (tabel 1). Patienter, der tog Tamiflu® til profylakse, noget oftere end i placebogruppen og oftere end i studier om terapi, havde smerter med forskellige lokaliseringer, rhinoré, dyspepsi og øvre luftvejsinfektioner. Forskellene i forekomsten af ​​disse bivirkninger mellem Tamiflu®- og placebogrupperne var imidlertid mindre end 1%. Sikkerhedsprofilen hos 942 ældre og senile patienter, der fik Tamiflu ® og placebo, adskilte sig ikke klinisk fra yngre menneskers.

Forskning i behandling hos børn

I alt 1.032 børn i alderen 1-12 år (inklusive 698 børn uden samtidig sygdomme i alderen 1-12 år og 334 patienter med bronkialastma i alderen 6-12 år) deltog i fase III-studier om behandling af influenza. 515 patienter fik behandling med Tamiflu® suspension.

Bivirkninger, der forekom hos mere end 1% af børnene, er vist i tabel 2. De mest almindelige var opkastning såvel som mavesmerter, næseblod, hørelidelser, konjunktivitis. Disse fænomener dukkede pludselig op, stoppede af sig selv på trods af fortsat behandling og forårsagede i langt de fleste tilfælde ikke behandling.

Tabel 2. Mest almindelige bivirkninger rapporteret i studier om behandling og forebyggelse af naturlig influenzainfektion hos børn i alderen 1-12 år. Bivirkninger rapporteret i fase III-forsøg med> 1% af børn behandlet for naturlig erhvervet influenzainfektion.

a Samlede data fra fase III kliniske forsøg til behandling af naturlig influenzainfektion med Tamiflu®.

b Ukontrollerede studier, der sammenligner behandling med Tamiflu ® 2 gange / dag i 5 dage og profylakse med Tamiflu ® 1 gang / dag i 10 dage.

c Standarddosis - dosis efter alder.

Alle bivirkninger rapporteret i studier af oseltamivir-behandling (75 mg 2 gange / dag) med en hyppighed på ≥1% er inkluderet.

Forebyggelsesundersøgelser hos børn

Børn i alderen 1-12 år (henholdsvis 222 og 134 patienter) deltog i undersøgelsen efter kontakt med et sygt familiemedlem eller med nogen fra et konstant miljø. De mest almindelige bivirkninger var gastrointestinale symptomer, især opkastning. Tamiflu® blev veltolereret i denne undersøgelse, og rapporterede symptomer var i overensstemmelse med de tidligere set (tabel 2).

Overvågning efter markedsføring

Bestemmelse af hyppigheden af ​​uønskede virkninger: meget ofte (≥ 1/10); ofte (≥1 / 100, ® (især forbindelsen mellem fænomenerne hæmoragisk colitis og indtagelse af Tamiflu ® kan ikke udelukkes, da disse fænomener forsvandt både efter, at patienten kom sig fra influenza, og efter at lægemidlet blev afbrudt).

Fra leveren: meget sjældent - hepatitis, en stigning i leverenzymernes aktivitet hos patienter med influenzalignende symptomer, der fik Tamiflu ®.

Fra siden af ​​centralnervesystemet: hos patienter (hovedsageligt hos børn og unge), der tog Tamiflu® til behandling af influenza, blev der registreret kramper og delirium (inklusive symptomer som nedsat bevidsthed, desorientering i tid og rum, unormal adfærd, vrangforestillinger, hallucinationer, agitation, angst, mareridt). Disse sager blev sjældent ledsaget af livstruende aktiviteter. Tamiflu ®'s rolle i udviklingen af ​​disse fænomener er ukendt. Lignende neuropsykiatriske lidelser blev også observeret hos patienter med influenza, som ikke fik Tamiflu ®.

Fra siden af ​​synsorganet: synshandicap (hyppighed ikke kendt).

Fra det kardiovaskulære system: arytmi (hyppighed ikke kendt).

Kontraindikationer for brugen af ​​stoffet

- kronisk nyresvigt (konstant hæmodialyse, kronisk peritonealdialyse, CC ≤10 ml / min)

- overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter.

Lægemidlet skal ordineres med forsigtighed under graviditet og amning (amning).

Brug af stoffet under graviditet og amning

Kategori B (FDA klassificering).

I studier af reproduktionstoksicitet hos dyr (rotter, kaniner) blev der ikke observeret nogen teratogen effekt. I studier på rotter blev der ikke fundet nogen bivirkninger af oseltamivir på fertilitet. Fostereksponering var 15-20% af moderens.

Under prækliniske studier overførte oseltamivir og en aktiv metabolit i mælken hos diegivende rotter. Det vides ikke, om oseltamivir eller en aktiv metabolit udskilles i modermælk, men deres mængde i modermælk kan være henholdsvis 0,01 mg / dag og 0,3 mg / dag.

Fordi der er ikke nok data om brugen af ​​lægemidlet til gravide kvinder, Tamiflu® bør kun ordineres under graviditet eller ammende mødre, hvis de mulige fordele ved brugen af ​​det til moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret eller spædbarnet.

Ansøgning om krænkelser af leverfunktionen

Patienter med let til moderat nedsat leverfunktion har ikke brug for dosisjustering til behandling og forebyggelse af influenza. Sikkerheden og farmakokinetikken for Tamiflu® hos patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke undersøgt.

Ansøgning om nedsat nyrefunktion

Patienter med nedsat nyrefunktion og CC over 30 ml / min behøver ikke justere dosis. Med CC-værdier fra 10 til 30 ml / min anbefales det at reducere dosis Tamiflu til 75 mg 1 gang / dag i 5 dage. Doseringsanbefalinger til patienter i kontinuerlig hæmodialyse eller kronisk peritonealdialyse til kronisk nyresvigt i slutstadiet og hos patienter med CC ® til behandling af influenza, kramper og deliriumlignende neuropsykiatriske lidelser er rapporteret. Disse sager blev sjældent ledsaget af livstruende aktiviteter. Tamiflu ®'s rolle i udviklingen af ​​disse fænomener er ukendt. Lignende neuropsykiatriske lidelser blev også observeret hos patienter med influenza, som ikke fik Tamiflu ®.

Når du bruger Tamiflu, anbefales det omhyggeligt at overvåge opførslen hos patienter, især børn og unge, for at identificere tegn på unormal adfærd.

Der er ingen data om effektiviteten af ​​Tamiflu ® i sygdomme forårsaget af andre patogener end influenza A- og B-vira..

Til behandling og forebyggelse af influenza hos patienter med CC fra 10 til 30 ml / min er dosisjustering af Tamiflu ® påkrævet. Der er ingen anbefalinger til dosisjustering hos patienter, der får hæmodialyse, peritonealdialyse og hos patienter med CC ≤ 10 ml / min..

En flaske Tamiflu® (30 g pulver til fremstilling af suspension til oral administration) indeholder 25,713 g sorbitol. Når du tager Tamiflu® i en dosis på 45 mg 2 gange dagligt, absorberes 2,6 g sorbitol i kroppen. Hos patienter med medfødt fruktoseintolerance overstiger dette beløb det daglige indtag af sorbitol.

Brug i pædiatri

Tamiflu® bør ikke ordineres til børn under 1 år..

Overdosis

Der er i øjeblikket ingen tilfælde af overdosering..

Når Tamiflu ® blev taget i enkeltdoser på op til 1000 mg, blev der observeret kvalme og opkastning. Derfor kan de forventede symptomer på akut overdosering være kvalme og / eller opkastning. Svimmelhed kan også forekomme.

Lægemiddelinteraktioner

Ifølge farmakologiske og farmakokinetiske studier er klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner usandsynlige.

Oseltamivirphosphat omdannes stærkt til en aktiv metabolit af esteraser, der hovedsagelig findes i leveren. Lægemiddelinteraktioner på grund af konkurrence og binding til de aktive centre af esteraser, der omdanner oseltamivirphosphat til et aktivt stof, vises ikke. Den lave grad af binding af oseltamivir og den aktive metabolit til proteiner giver ikke grund til at antage tilstedeværelsen af ​​en interaktion forbundet med forskydning af lægemidler fra bindingen med proteiner.

In vitro oseltamivirphosphat og den aktive metabolit er ikke de foretrukne substrater til polyfunktionelle oxidaser i cytochrom P450-systemet eller til glucuronyltransferaser. Der er ingen grund til at interagere med p-piller.

Cimetidin, en ikke-specifik hæmmer af isoenzymer i cytochrom P450-systemet og konkurrerer i processen med tubulær sekretion med lægemidler og kationer af alkalisk type, påvirker ikke plasmakoncentrationen af ​​oseltamivir og dets aktive metabolit.

Usandsynligt klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner forbundet med konkurrence om tubulær sekretion under hensyntagen til sikkerhedsmargenen for de fleste sådanne lægemidler, vejene til udskillelse af den aktive metabolit af oseltamivir (glomerulær filtrering og anionisk tubulær sekretion) samt udskillelseskapaciteten for hver vej.

Probenecid fører til en stigning i AUC for den aktive metabolit af oseltamivir ca. 2 gange (på grund af et fald i aktiv tubulær sekretion i nyrerne). Dosisjustering, når det anvendes samtidigt med probenecid, er dog ikke påkrævet i betragtning af sikkerhedsmargenen for den aktive metabolit.

Samtidig administration af amoxicillin påvirker ikke plasmakoncentrationerne af oseltamivir og dets komponenter, hvilket viser svag konkurrence om eliminering ved anionisk tubulær sekretion.

Samtidig brug med paracetamol påvirker ikke plasmakoncentrationerne af oseltamivir og dets aktive metabolit eller paracetamol.

Farmakokinetisk interaktion mellem oseltamivir, dets vigtigste metabolit, blev ikke påvist, når den blev taget samtidigt med paracetamol, acetylsalicylsyre, cimetidin eller antacida (magnesium og aluminiumhydroxid, calciumcarbonat).

I kliniske fase III-forsøg blev Tamiflu ® ordineret med almindeligt anvendte lægemidler såsom ACE-hæmmere (enalapril, captopril), thiaziddiuretika (bendroflumethiazid), antibiotika (penicillin, cephalosporiner, azithromycin, erythromycin og doxycyclin), blokkere N₂-receptorer (ranitidin, cimetidin), betablokkere (propranolol), xanthiner (theophyllin), sympatomimetika (pseudoephedrin), opioidreceptoragonister (codein), kortikosteroider, inhalerede bronchodilatatorer, acetylsalicylsyre, paracetamol, ibuprofen. Der var ingen ændringer i arten eller hyppigheden af ​​bivirkninger..

Betingelser for udlevering fra apoteker

Lægemidlet udleveres efter recept.

Opbevaringsforhold og perioder

Kapslerne skal opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C. Holdbarheden er 7 år. Efter 5 års opbevaring af lægemidlet kan tegn på ældning af kapslerne observeres, hvilket kan føre til øget skrøbelighed eller andre fysiske lidelser, der ikke påvirker lægemidlets effektivitet og sikkerhed.

Pulver til præparat til suspension skal opbevares ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C. Holdbarhed - 2 år.

Efter tilberedning skal suspensionen opbevares ved en temperatur på 2 ° til 8 ° C i 17 dage eller ved en temperatur, der ikke overstiger 25 ° C i 10 dage og må ikke anvendes efter udløbsdatoen.

Lægemidlet skal opbevares utilgængeligt for børn..